-
- Naszym celem była ocena skuteczności i tolerancji worinostatu w połączeniu z bortezomibem w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.
- Do naszego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy 3 włączyliśmy osoby dorosłe (≥18 lat) do 174 szpitali uniwersyteckich w 31 krajach na całym świecie. Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć nieopornego na leczenie szpiczaka mnogiego, który wcześniej reagował na leczenie (jeden do trzech schematów), ale obecnie postępował,
- Stan sprawności w skali ECOG 2 lub mniej i brak utrzymujących się efektów toksycznych z poprzedniego leczenia. Wykluczyliśmy pacjentów ze znaną opornością na bortezomib.
- Losowo przydzielono pacjentów (1:1) za pomocą interaktywnego systemu odpowiedzi głosowych, aby otrzymać 21-dniowe cykle bortezomibu (1,3 mg/m(2) dożylnie w dniach 1, 4, 8 i 11) w połączeniu z doustnym worinostatem ( 400 mg) lub odpowiadające placebo raz na dobę w dniach 1-14.
- Stratyfikowaliśmy pacjentów według początkowego stadium guza (stadium 1 lub stadium ≥2 według międzynarodowego systemu oceny), wcześniejszego przeszczepu szpiku kostnego (tak lub nie) oraz liczby poprzednich schematów (1 lub ≥2). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) w populacji z zamiarem leczenia. Oceniliśmy zdarzenia niepożądane u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.
- Między 24 grudnia 2008 a 8 września 2011 losowo przydzieliliśmy 317 kwalifikujących się pacjentów do grupy vorinostat (z których 315 otrzymało co najmniej jedną dawkę) i 320 do grupy placebo (z których wszyscy otrzymali co najmniej jedną dawkę).
- Mediana PFS wyniosła 7,63 miesiąca (95% CI 6,87-8,40) w grupie worinostatu i 6,83 miesiąca (5,67-7,73) w grupie placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,77 95% CI 0,64-0,94; p=0,0100). 312 (99%) z 315 pacjentów w grupie worinostatu i 315 (98%) z 320 pacjentów w grupie placebo miało zdarzenia niepożądane (300 [95%] zdarzenia niepożądane w grupie worinostat i 282 [88%] w grupie kontrolnej zostały uznane za związane z leczeniem).
- Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3.-4. były małopłytkowość (143 [45%] pacjentów w grupie worynostatu vs 77 [24%] pacjentów w grupie placebo), neutropenia (89 [28%] vs 80 [25%)], i niedokrwistość (53 [17%] vs 40 [13%]).
- Chociaż skojarzenie worinostatu i bortezomibu wydłużyło PFS w porównaniu z bortezomibem i placebo, kliniczne znaczenie różnicy w PFS między obiema grupami nie jest jasne.
- Różne schematy leczenia bortezomibem i worinostatem mogą poprawić tolerancję i zwiększyć aktywność.
Supramolekularny nanolek cisplatyna – worinostat do przezwyciężania lekooporności w synergicznej terapii nowotworów.
- Cisplatyna jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym w klinice. Może jednak wywoływać lekooporność po przebiegu leczenia i trudno jest selektywnie gromadzić się w miejscu guza, co skutkuje niepowodzeniem klinicznym i działaniami niepożądanymi. Pomyślnie związaliśmy cisplatynę z <em>worinostatem</em> (zatwierdzonym przez FDA inhibitorem deacetylazy histonowej), aby utworzyć supramolekularny koniugat, który może dalej samoorganizować się w nanocząsteczki.
- Nanolek może zatrzymywać się w krwiobiegu przez długi czas, gromadzić się w miejscu guza i hydrolizować, aby uwolnić dwa leki do synergistycznej terapii. Eksperymenty in vivo ujawniły ogromną zaletę supramolekularnego nanoleku, ponieważ zapewnia on jednoczesne dotarcie obu leków do tkanki nowotworowej.
- Wolna cisplatyna lub mieszanina cisplatyny/<em>worinostatu</em> miały znikomy lub ograniczony wpływ na wzrost guza A549/DR. Wręcz przeciwnie, wskaźnik hamowania nowotworu zbliżył się do <em>99</em>% z niewielką toksycznością ogólnoustrojową, jeśli dawka nanoleku cisplatyny-<em>worinostatu</em> osiągnęła 10 mg/kg masy ciała, co sugeruje, że ten supramolekularny nanolek jest obiecujące leczenie raka lekoopornego.
Opracowanie nanocząstek lipidowych jako inhibitora deacetylaz histonowych jako obiecującego leku przeciwnowotworowego.
- Worinostat (VRS), inhibitor deacetylaz histonowych, ma znaczący potencjał cytotoksyczny w wielu ludzkich liniach komórek nowotworowych.
- Wyjaśnienie jego obiecującego potencjału przeciwnowotworowego i poprawienie jego wad związanych z właściwościami fizycznymi i wydajnością VRS in vivo.
- VRS z powodzeniem włączono do nanostrukturalnych nośników lipidowych (NLC) metodą mikroemulsji na gorąco z zastosowaniem sonikacji po technice homogenizacji.
- Po procesie optymalizacji, ładowane VRS NLC (VRS-NLC) otrzymano jako nanocząstki o idealnej jakości o kulistym kształcie, małym rozmiarze (∼150 nm), ładunku ujemnym (∼-22 mV) i wąskim rozkładzie wielkości. Ponadto odnotowano wysoką skuteczność uwięzienia (∼99%) i profil przedłużonego uwalniania leku. Badanie cytotoksyczności w trzech różnych liniach komórkowych (A549, MCF-7 i SCC-7) wykazało wyższą cytotoksyczność VRS-NLC niż wolnego leku. Wreszcie, AUC VRS (118,16 ± 17,35 µgh/ml) wzrosło ∼4,4 razy w porównaniu z AUC wolnego leku (27,03 ± 3,25 µgh/ml).
- Wyniki te sugerują potencjał NLC jako systemu dostarczania doustnego do zwiększenia wychwytu komórkowego, cytotoksyczności in vitro w liniach komórek rakowych oraz biodostępności VRS po podaniu doustnym.
Opracowanie i walidacja sygnatury białka wiążącego dziewięcioRNA, co pozwala przewidywać całkowite przeżycie w przypadku raka jasnokomórkowego nerki nerki
- Badania skumulowane wykazały, że białka wiążące RNA (RBP) odgrywają ważną rolę w wielu nowotworach złośliwych i są związane z występowaniem i progresją nowotworów.
- Jednak rola RBP w raku jasnokomórkowym nerki (KIRC) nie jest w pełni poznana. W tym badaniu najpierw pobraliśmy dane dotyczące ekspresji genów i odpowiednie informacje kliniczne KIRC z bazy danych Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) i Gene Expression Omnibus (GEO).
- Następnie zidentyfikowano łącznie 137 różnicowo wyrażanych RBP (DERBP) między tkanką normalną a nowotworową, w tym 38 RBP regulowanych w dół i <em>99</em> regulowanych w górę. Dziewięć RBP (EIF4A1, RPL36A, EXOSC5, RPL28, RPL13, RPS19, RPS2, EEF1A2 i OASL) służyło jako geny prognostyczne i zostało wykorzystane do skonstruowania modelu prognostycznego poprzez analizę przeżycia.
- Analiza krzywych Kaplana-Meiera wykazała, że grupa niskiego ryzyka miała lepszy wynik przeżycia w porównaniu z grupą wysokiego ryzyka. Wartość pola pod krzywą (AUC) modelu prognostycznego wynosiła odpowiednio 0,713 w zestawie danych TCGA (zestaw danych treningowych), 0,706 w zestawie danych ICGC i 0,687 w zestawie danych GSE29609, co potwierdza dobry model prognostyczny.
- Model prognostyczny został również zidentyfikowany jako niezależny czynnik prognostyczny dla przeżycia KIRC za pomocą analizy regresji Coxa.
- Ponadto zbudowaliśmy również nomogram w oparciu o wiek i model prognostyczny oraz wewnętrzną walidację w zbiorze danych TCGA. Kliniczne korzyści modelu prognostycznego ujawniono za pomocą analizy krzywej decyzyjnej (DCA).
- Analiza wzbogacania zestawu genów ujawniła kilka kluczowych szlaków (ścieżka sygnalizacyjna ERBB, szlaki w raku, szlak sygnalizacyjny MTOR, szlak sygnalizacyjny WNT i szlak sygnalizacyjny TGF BETA), które mogą wyjaśniać mechanizmy leżące u podstaw KIRC .
- Co więcej, potencjalne leki do leczenia KIRC zostały przewidziane przez bazę danych Connectivity Map (Cmap) opartą na DERBP, w tym kilka ważnych leków, takich jak depudecin i <em>vorinostat</em>, które mogą odwrócić ekspresję genu KIRC, co może stanowić punkt odniesienia do leczenia KIRC. Podsumowując, opracowaliśmy i zatwierdziliśmy solidną sygnaturę dziewięciu RBP do przewidywania rokowań KIRC.
Vorinostat
HY-10221 MedChemExpress 10mM/1mL 126 EUR Vorinostat
GP5178-10MG Glentham Life Sciences 10 mg 70 EUR Vorinostat
GP5178-5MG Glentham Life Sciences 5 mg 54 EUR SAHA (Vorinostat )
P004-250MG Arbor Assays 250MG 283 EUR SAHA (Vorinostat )
P004-50MG Arbor Assays 50MG 119 EUR Vorinostat (SAHA)
E1KS1047 EnoGene 200 mg 247 EUR SAHA (Vorinostat)
20-abx076681 Abbexa - 523.00 EUR
- 258.00 EUR
- 250 mg
- 50 mg
Vorinostat (SAHA, MK0683)
A4084-5.1 ApexBio 10 mM (in 1mL DMSO) 113 EUR Vorinostat (SAHA, MK0683)
A4084-500 ApexBio 500 mg 148 EUR Vorinostat (SAHA, MK0683)
A4084-S ApexBio Evaluation Sample 81 EUR SAHA (Vorinostat) (HDAC inhibitor)
SIH-359-250MG Stressmarq 250 mg 329 EUR SAHA (Vorinostat) (HDAC inhibitor)
SIH-359-50MG Stressmarq 50 mg 128 EUR Nomogram z oceną ryzyka i wiekiem można zastosować do promowania zindywidualizowanego przewidywania całkowitego przeżycia u pacjentów z KIRC. Co więcej, dwa leki, depudecin i <em>vorinostat</em>, mogą przyczynić się do leczenia KIRC.