-
- Naszym celem była ocena skuteczności i tolerancji worinostatu w połączeniu z bortezomibem w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.
- Do naszego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy 3 włączyliśmy osoby dorosłe (≥18 lat) do 174 szpitali uniwersyteckich w 31 krajach na całym świecie. Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć nieopornego na leczenie szpiczaka mnogiego, który wcześniej reagował na leczenie (jeden do trzech schematów), ale obecnie postępował,
- Stan sprawności w skali ECOG 2 lub mniej i brak utrzymujących się efektów toksycznych z poprzedniego leczenia. Wykluczyliśmy pacjentów ze znaną opornością na bortezomib.
- Losowo przydzielono pacjentów (1:1) za pomocą interaktywnego systemu odpowiedzi głosowych, aby otrzymać 21-dniowe cykle bortezomibu (1,3 mg/m(2) dożylnie w dniach 1, 4, 8 i 11) w połączeniu z doustnym worinostatem ( 400 mg) lub odpowiadające placebo raz na dobę w dniach 1-14.
- Stratyfikowaliśmy pacjentów według początkowego stadium guza (stadium 1 lub stadium ≥2 według międzynarodowego systemu oceny), wcześniejszego przeszczepu szpiku kostnego (tak lub nie) oraz liczby poprzednich schematów (1 lub ≥2). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) w populacji z zamiarem leczenia. Oceniliśmy zdarzenia niepożądane u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.
- Między 24 grudnia 2008 a 8 września 2011 losowo przydzieliliśmy 317 kwalifikujących się pacjentów do grupy vorinostat (z których 315 otrzymało co najmniej jedną dawkę) i 320 do grupy placebo (z których wszyscy otrzymali co najmniej jedną dawkę).
- Mediana PFS wyniosła 7,63 miesiąca (95% CI 6,87-8,40) w grupie worinostatu i 6,83 miesiąca (5,67-7,73) w grupie placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,77 95% CI 0,64-0,94; p=0,0100). 312 (99%) z 315 pacjentów w grupie worinostatu i 315 (98%) z 320 pacjentów w grupie placebo miało zdarzenia niepożądane (300 [95%] zdarzenia niepożądane w grupie worinostat i 282 [88%] w grupie kontrolnej zostały uznane za związane z leczeniem).
- Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3.-4. były małopłytkowość (143 [45%] pacjentów w grupie worynostatu vs 77 [24%] pacjentów w grupie placebo), neutropenia (89 [28%] vs 80 [25%)], i niedokrwistość (53 [17%] vs 40 [13%]).
- Chociaż skojarzenie worinostatu i bortezomibu wydłużyło PFS w porównaniu z bortezomibem i placebo, kliniczne znaczenie różnicy w PFS między obiema grupami nie jest jasne.
- Różne schematy leczenia bortezomibem i worinostatem mogą poprawić tolerancję i zwiększyć aktywność.
Supramolekularny nanolek cisplatyna – worinostat do przezwyciężania lekooporności w synergicznej terapii nowotworów.
- Cisplatyna jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym w klinice. Może jednak wywoływać lekooporność po przebiegu leczenia i trudno jest selektywnie gromadzić się w miejscu guza, co skutkuje niepowodzeniem klinicznym i działaniami niepożądanymi. Pomyślnie związaliśmy cisplatynę z <em>worinostatem</em> (zatwierdzonym przez FDA inhibitorem deacetylazy histonowej), aby utworzyć supramolekularny koniugat, który może dalej samoorganizować się w nanocząsteczki.
- Nanolek może zatrzymywać się w krwiobiegu przez długi czas, gromadzić się w miejscu guza i hydrolizować, aby uwolnić dwa leki do synergistycznej terapii. Eksperymenty in vivo ujawniły ogromną zaletę supramolekularnego nanoleku, ponieważ zapewnia on jednoczesne dotarcie obu leków do tkanki nowotworowej.
- Wolna cisplatyna lub mieszanina cisplatyny/<em>worinostatu</em> miały znikomy lub ograniczony wpływ na wzrost guza A549/DR. Wręcz przeciwnie, wskaźnik hamowania nowotworu zbliżył się do <em>99</em>% z niewielką toksycznością ogólnoustrojową, jeśli dawka nanoleku cisplatyny-<em>worinostatu</em> osiągnęła 10 mg/kg masy ciała, co sugeruje, że ten supramolekularny nanolek jest obiecujące leczenie raka lekoopornego.
Opracowanie nanocząstek lipidowych jako inhibitora deacetylaz histonowych jako obiecującego leku przeciwnowotworowego.
- Worinostat (VRS), inhibitor deacetylaz histonowych, ma znaczący potencjał cytotoksyczny w wielu ludzkich liniach komórek nowotworowych.
- Wyjaśnienie jego obiecującego potencjału przeciwnowotworowego i poprawienie jego wad związanych z właściwościami fizycznymi i wydajnością VRS in vivo.
- VRS z powodzeniem włączono do nanostrukturalnych nośników lipidowych (NLC) metodą mikroemulsji na gorąco z zastosowaniem sonikacji po technice homogenizacji.
- Po procesie optymalizacji, ładowane VRS NLC (VRS-NLC) otrzymano jako nanocząstki o idealnej jakości o kulistym kształcie, małym rozmiarze (∼150 nm), ładunku ujemnym (∼-22 mV) i wąskim rozkładzie wielkości. Ponadto odnotowano wysoką skuteczność uwięzienia (∼99%) i profil przedłużonego uwalniania leku. Badanie cytotoksyczności w trzech różnych liniach komórkowych (A549, MCF-7 i SCC-7) wykazało wyższą cytotoksyczność VRS-NLC niż wolnego leku. Wreszcie, AUC VRS (118,16 ± 17,35 µgh/ml) wzrosło ∼4,4 razy w porównaniu z AUC wolnego leku (27,03 ± 3,25 µgh/ml).
- Wyniki te sugerują potencjał NLC jako systemu dostarczania doustnego do zwiększenia wychwytu komórkowego, cytotoksyczności in vitro w liniach komórek rakowych oraz biodostępności VRS po podaniu doustnym.
Opracowanie i walidacja sygnatury białka wiążącego dziewięcioRNA, co pozwala przewidywać całkowite przeżycie w przypadku raka jasnokomórkowego nerki nerki
- Badania skumulowane wykazały, że białka wiążące RNA (RBP) odgrywają ważną rolę w wielu nowotworach złośliwych i są związane z występowaniem i progresją nowotworów.
- Jednak rola RBP w raku jasnokomórkowym nerki (KIRC) nie jest w pełni poznana. W tym badaniu najpierw pobraliśmy dane dotyczące ekspresji genów i odpowiednie informacje kliniczne KIRC z bazy danych Cancer Genome Atlas (TCGA), International Cancer Genome Consortium (ICGC) i Gene Expression Omnibus (GEO).
- Następnie zidentyfikowano łącznie 137 różnicowo wyrażanych RBP (DERBP) między tkanką normalną a nowotworową, w tym 38 RBP regulowanych w dół i <em>99</em> regulowanych w górę. Dziewięć RBP (EIF4A1, RPL36A, EXOSC5, RPL28, RPL13, RPS19, RPS2, EEF1A2 i OASL) służyło jako geny prognostyczne i zostało wykorzystane do skonstruowania modelu prognostycznego poprzez analizę przeżycia.
- Analiza krzywych Kaplana-Meiera wykazała, że grupa niskiego ryzyka miała lepszy wynik przeżycia w porównaniu z grupą wysokiego ryzyka. Wartość pola pod krzywą (AUC) modelu prognostycznego wynosiła odpowiednio 0,713 w zestawie danych TCGA (zestaw danych treningowych), 0,706 w zestawie danych ICGC i 0,687 w zestawie danych GSE29609, co potwierdza dobry model prognostyczny.
- Model prognostyczny został również zidentyfikowany jako niezależny czynnik prognostyczny dla przeżycia KIRC za pomocą analizy regresji Coxa.
- Ponadto zbudowaliśmy również nomogram w oparciu o wiek i model prognostyczny oraz wewnętrzną walidację w zbiorze danych TCGA. Kliniczne korzyści modelu prognostycznego ujawniono za pomocą analizy krzywej decyzyjnej (DCA).
- Analiza wzbogacania zestawu genów ujawniła kilka kluczowych szlaków (ścieżka sygnalizacyjna ERBB, szlaki w raku, szlak sygnalizacyjny MTOR, szlak sygnalizacyjny WNT i szlak sygnalizacyjny TGF BETA), które mogą wyjaśniać mechanizmy leżące u podstaw KIRC .
- Co więcej, potencjalne leki do leczenia KIRC zostały przewidziane przez bazę danych Connectivity Map (Cmap) opartą na DERBP, w tym kilka ważnych leków, takich jak depudecin i <em>vorinostat</em>, które mogą odwrócić ekspresję genu KIRC, co może stanowić punkt odniesienia do leczenia KIRC. Podsumowując, opracowaliśmy i zatwierdziliśmy solidną sygnaturę dziewięciu RBP do przewidywania rokowań KIRC.
Vorinostat
HY-10221 MedChemExpress 10mM/1mL 151.2 EUR Vorinostat
GP5178-10MG Glentham Life Sciences 10 mg 84 EUR Vorinostat
GP5178-5MG Glentham Life Sciences 5 mg 64.8 EUR Vorinostat
GP5178-10 Glentham Life Sciences 10 121.8 EUR Vorinostat
GP5178-5 Glentham Life Sciences 5 105.3 EUR SAHA (Vorinostat)
27006 BPS Bioscience 500 mg 190 EUR SAHA (Vorinostat)
20-abx076681 Abbexa - 627.60 EUR
- 309.60 EUR
- 250 mg
- 50 mg
SAHA (Vorinostat )
P004-250MG Arbor Assays 250MG 254 EUR SAHA (Vorinostat )
P004-50MG Arbor Assays 50MG 57 EUR Vorinostat (SAHA)
E1KS1047 EnoGene 200 mg 296.4 EUR Vorinostat (SAHA, MK0683)
A4084-5.1 ApexBio 10 mM (in 1mL DMSO) 135.6 EUR Vorinostat (SAHA, MK0683)
A4084-500 ApexBio 500 mg 177.6 EUR Vorinostat (SAHA, MK0683)
A4084-S ApexBio Evaluation Sample 97.2 EUR SAHA (Vorinostat) (HDAC inhibitor)
SIH-359-250MG Stressmarq 250 mg 394.8 EUR SAHA (Vorinostat) (HDAC inhibitor)
SIH-359-50MG Stressmarq 50 mg 153.6 EUR Voriconazole
abx184476-100mg Abbexa 100 mg 393.6 EUR Voriconazole
A4320-10 ApexBio 10 mg 129.6 EUR Voriconazole
A4320-100 ApexBio 100 mg 205.2 EUR Voriconazole
A4320-200 ApexBio 200 mg 309.6 EUR Voriconazole
A4320-25 ApexBio 25 mg 157.2 EUR Voriconazole
A4320-5.1 ApexBio 10 mM (in 1mL DMSO) 135.6 EUR Voriconazole
GA6306-1G Glentham Life Sciences 1 g 180 EUR Voriconazole
GA6306-250MG Glentham Life Sciences 250 mg 93.6 EUR Voriconazole
GA6306-5G Glentham Life Sciences 5 g 610.8 EUR Voriconazole
E1KS1442 EnoGene 10mg 390 EUR Voriconazole
HY-76200 MedChemExpress 50mg 192 EUR Voriconazole
V009-100MG TOKU-E 100 mg 430.8 EUR Voriconazole
V009-10MG TOKU-E 10 mg 171.6 EUR Voriconazole
GA6306-1 Glentham Life Sciences 1 118.7 EUR Voriconazole
GA6306-250 Glentham Life Sciences 250 47.4 EUR Voriconazole
GA6306-5 Glentham Life Sciences 5 474.6 EUR Vornado mini vortexer grey cup head 100 to 240V
MIX7000 Scientific Laboratory Supplies EACH 292.8 EUR Vortamix Mini Vortexer Gasket Cap Red
ARG1870 Scientific Laboratory Supplies EACH 22.8 EUR Vortamix Mini Vortexer Gasket Cap Blue
ARG1872 Scientific Laboratory Supplies EACH 22.8 EUR Vornado mini vortex mixer with red cup head 100 to 240V
MIX7008 Scientific Laboratory Supplies EACH 292.8 EUR Vortamix Mini Vortexer Gasket Cap Green
ARG1874 Scientific Laboratory Supplies EACH 22.8 EUR Vornado mini vortex mixer with blue cup head 100 to 240V
MIX7002 Scientific Laboratory Supplies EACH 292.8 EUR Vortamix Mini Vortexer Gasket Cap Purple
ARG1876 Scientific Laboratory Supplies EACH 22.8 EUR Vornado mini vortex mixer with green cup head 100 to 240V
MIX7004 Scientific Laboratory Supplies EACH 292.8 EUR Vornado mini vortex mixer with purple cup head 100 to 240V
MIX7006 Scientific Laboratory Supplies EACH 292.8 EUR Vornado™ miniature vortexer, grey cup head, 100 to 240V with US Plug
BV101 Benchmark Scientific 1 each 224.6 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with red cup head, 100 to 240V with US Plug
BV101-R Benchmark Scientific 1 each 224.6 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with blue cup head, 100 to 240V with US Plug
BV101-B Benchmark Scientific 1 each 224.6 EUR Vornado Miniature Vortexer Purple With UK Adaptator
DD062602UK Scientific Laboratory Supplies EACH 298.8 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with green cup head, 100 to 240V with US Plug
BV101-G Benchmark Scientific 1 each 224.6 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with purple cup head, 100 to 240V with US Plug
BV101-P Benchmark Scientific 1 each 224.6 EUR Vortexer 115V
BCM1607 Bio Basic 1 pcs, 1 UNIT 526.73 EUR Voreloxin
A3924-10 ApexBio 10 mg 518.4 EUR Voreloxin
A3924-25 ApexBio 25 mg 978 EUR Voreloxin
A3924-5 ApexBio 5 mg 321.6 EUR Vortex Mixer
abx725012-1Unit Abbexa 1 Unit 560.4 EUR Vortex Mixer
abx725012-1UnitOtherAccessories Abbexa 1 Unit + Other Accessories 644.4 EUR Vorapaxar
A8809-10 ApexBio 10 mg 477.6 EUR Vorapaxar
A8809-25 ApexBio 25 mg 895.2 EUR Vorapaxar
A8809-5 ApexBio 5 mg 338.4 EUR Vorapaxar
A8809-5.1 ApexBio 10 mM (in 1mL DMSO) 338.4 EUR Vorapaxar
A8809-50 ApexBio 50 mg 1243.2 EUR Vorapaxar
A8809-S ApexBio Evaluation Sample 97.2 EUR Vorapaxar
HY-10119 MedChemExpress 50mg 1299.6 EUR Voreloxin
HY-10534 MedChemExpress 50mg 2422.8 EUR Vorolanib
HY-109019 MedChemExpress 100mg 3159.6 EUR Vornado™ miniature vortexer, grey cup head, 100 to 240V with European 2 prong PLUG*
BV101-E Benchmark Scientific 1 PC 224.6 EUR IKA Vortex 2 Mixer
MIX4036 Scientific Laboratory Supplies EACH 332.4 EUR SLS Vortex Mixer
SLS5100D Scientific Laboratory Supplies EACH 399.6 EUR Vorasidenib
HY-104042 MedChemExpress 10mg 404.4 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with blue cup head, 100 to 240V with European 2 prong ADAPTER*
BV101-B-E Benchmark Scientific 1 PC 224.6 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with red cup head, 100 to 240V with European 2 prong ADAPTER*
BV101-R-E Benchmark Scientific 1 PC 224.6 EUR Vortioxetine
20-abx184477 Abbexa - 543.60 EUR
- 1830.00 EUR
- 10 mg
- 1 g
Mixer Vortexer 115V
BCM1601 Bio Basic 1 pcs, 1 UNIT 480.88 EUR Vortexer Flat head
BCM1602 Bio Basic 1 pcs, 1 UNIT 122.29 EUR Vortioxetine
A3926-100 ApexBio 100 mg 1730.4 EUR Vortioxetine
A3926-25 ApexBio 25 mg 547.2 EUR Vortioxetine
A3926-5 ApexBio 5 mg 199.2 EUR Vortioxetine
A3926-5.1 ApexBio 10 mM (in 1mL DMSO) 212.4 EUR Vortexer Flat head
BV1000-FLAT Benchmark Scientific 1 PC 42.6 EUR IKA Vortex 1 Tube Mixer
MIX4024 Scientific Laboratory Supplies EACH 421.2 EUR Genie 2 Vortex Mixer
MIX5000 Scientific Laboratory Supplies EACH 594 EUR Vortex Genie Pulse
MIX5176 Scientific Laboratory Supplies EACH 1116 EUR Vortioxetine
HY-15414 MedChemExpress 50mg 804 EUR Vortex-Genie MAX
SHA5314 Scientific Laboratory Supplies EACH 5010.89 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with green cup head, 100 to 240V with European 2 prong ADAPTER*
BV101-G-E Benchmark Scientific 1 PC 224.6 EUR Vornado™ miniature vortex mixer with purple cup head, 100 to 240V with European 2 prong ADAPTER*
BV101-P-E Benchmark Scientific 1 PC 224.6 EUR Mini Vortexer Mixer
abx725008-1Unit Abbexa 1 Unit 518.4 EUR Mini Vortexer Mixer
abx725009-1Unit Abbexa 1 Unit 518.4 EUR Basic Vortex Mixer 230V
MIX1128 Scientific Laboratory Supplies EACH 432 EUR Grant Vortex mixer PV1
MIX4150 Scientific Laboratory Supplies EACH 248.4 EUR Digital Vortex Mixer
abx725011-1Unit Abbexa 1 Unit 644.4 EUR Digital Vortex Mixer
abx725011-1UnitOtherAccessories Abbexa 1 Unit + Other Accessories 727.2 EUR IKA Vortex Genius 3 mixer
MIX4200 Scientific Laboratory Supplies EACH 537.6 EUR Digital Vortex Mixer
MIX6702 Scientific Laboratory Supplies EACH 678 EUR Multi Vortex-Genie
SHA5312 Scientific Laboratory Supplies EACH 3636 EUR Mortexer™ Vortexer 115V
BV1005 Benchmark Scientific 1 each 335 EUR Mortexer™ Vortexer, 230V
BV1005-E Benchmark Scientific 1 PC 335 EUR Digital Vortex Mixer 230V
MIX1312 Scientific Laboratory Supplies EACH 540 EUR Analogue Vortex Mixer
MIX6700 Scientific Laboratory Supplies EACH 576 EUR SLS Lab Basics Vortex Mixer
SLS1620 Scientific Laboratory Supplies EACH 339.6 EUR Corning LSET Vortex Mixer UK
6777 Scientific Laboratory Supplies EACH 268.8 EUR Multi tube digital vortex
MIX1252 Scientific Laboratory Supplies EACH 584.4 EUR Vortex Mixer SA7 Fixed Speed
MIX2081 Scientific Laboratory Supplies EACH 361.2 EUR SLS Lab Basic Mini Vortex Mixer
SLS9602 Scientific Laboratory Supplies EACH 218.4 EUR Nomogram z oceną ryzyka i wiekiem można zastosować do promowania zindywidualizowanego przewidywania całkowitego przeżycia u pacjentów z KIRC. Co więcej, dwa leki, depudecin i <em>vorinostat</em>, mogą przyczynić się do leczenia KIRC.